杏运娱乐-杏运娱乐注册登录平台-首页-药物肽开发——谁是下一个突破口？(主管:QQ66306964 主管:skype live:.cid.6c7b79dae5ec9830)从自然界中寻找有效的多肽并将其开发成药物是多肽药物开发的重要途径。环孢菌素、艾塞那肽、齐考诺肽的开发很好的说明了这点。但天然产物留给我们的惊喜远远不止如此！

　　近年来，越来越多来自细菌、真菌、植物、动物的多肽已被证明比人类多肽具有更好的治疗特性，包括更高的选择性、效力和体内稳定性，这些对治疗药物的开发尤其重要。由于动物界许多受体与人类受体非常相似，因此这些丰富的天然资源可用于开发新型生物活性肽药物。

　　两个早期的关键例子是从真菌中分离出的免疫抑制环孢菌素和从药用水蛭唾液中分离出的凝血酶抑制剂比伐卢定。

　　1970 年，在 Sandoz 的一个试图识别新抗真菌剂的项目中研究者发现了环孢菌素。环孢菌素源于两株新型半知菌的粗提物，因其具有很低的抗真菌活性，并且毒性也异常低，从而促使了进一步的筛选。研究者通过对免疫抑制作用的观察，最终分离、鉴定了环孢菌素，这是一种独特的中性、疏水、环状多肽，由 11 个氨基酸组成。1983 年，环孢菌素被批准为一种免疫抑制药物，这是一个鼓舞人心的例子，提醒人们天然产物具有被开发为药物的价值，并且肽和肽模拟物是可以口服利用的。

　　18 世纪末，药用水蛭由于其唾液的抗凝血特性成为了当时的研究热点，但其中负责这种特性的多肽——水蛭素的分离及结构鉴定却几乎花费了近一个世纪的时间。水蛭素由 65 个氨基酸残基组成，具有紧凑 N 端结构域（靠三个二硫键稳定）和一个灵活的 C 端结构域，是一种有效的凝血酶抑制剂。

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　　1998年，重组水蛭素——来匹卢定被批准为抗凝剂，其中有两处修饰，分别是第一个氨基酸由 Leu 替换为 Ile，第 63 个氨基酸 Tyr 的磺酸化被去除。2002年，第一个 hirulogue，bivalirudin 批准上市，这是一个由 20 个氨基酸残基组成的水蛭素片段，包括凝血酶抑制剂活性位点 D-Phe-Pro-Arg 及水蛭素 C 端十二肽类似物，两者之间通过连接子 Pro-(Gly)4 连接。与水蛭素不同的是，凝血酶可以在连接子的 Arg-Pro 位点缓慢切割抑制剂 N 端，从而导致凝血酶活性位点的再激活和随后的止血（比伐卢定的半衰期为 20-30 分钟）。

　　合成方法的不断进步允许合成更大和更像蛋白质的多肽，由于更刚性的二级结构，这些多肽具备更高的选择性杏运娱乐-杏运娱乐注册登录平台-首页-、效力和体内稳定性。自然界的毒液中蕴藏了数以百万计独特且高效的生物活性肽，它们以多种蛋白质为靶点，包括离子通道、酶、G 蛋白偶联受体（GPCR）和转运蛋白，这对于药物发现具有极大吸引力。

　　两个毒液来源的药物肽例子分别是艾塞那肽，一种来自于毒蜥蜴 Gila monster (Heloderma suspectum) 毒液中的 GLP1 受体激动剂；以及齐考诺肽，一种来自捕食性海洋芋螺毒液的电压门控钙（CaV）通道的肽抑制剂；这两种药物肽与天然毒液肽相同。

　　2005 年，艾塞那肽被批准用于治疗 2 型糖尿病，标志着它成为了第一个非常成功的 GLP1 受体激动剂。GLP1 属于一组被称为“肠促胰岛素”的胃肠激素，它可以在进食后导致胰岛素分泌增加，甚至会在血糖升高之前造成胰岛素的少量分泌，其生物活性片段 GLP1(7-37) 也可以抑制胰高血糖素分泌、食欲增加及食物摄入。

　　在发现静脉输注 GLP1(7-37) 对 2 型糖尿病患者的胰岛素分泌和血糖有显著影响后，研究者为将其开发成药物做出了相当大的努力。然而，GLP1（7-37）会被二肽基肽酶4（DPP4）迅速分解，并在 1-2 分钟内被肾脏清除。虽然用其他短侧链氨基酸替换第二个残基 Ala 可以保护该分子不被酶降解，但快速的肾脏清除仍然使其不适合用于治疗。

　　1990 年代，exendin 4的出现使得其研发出现了转机。一个由 39 个残基组成的多肽 exendin 4 从 Gila monster 的毒液中被分离，它与 GLP1（7-37）的相似程度高达53%。它被发现是 GLP1 受体的完全激动剂，具有抗 DPP4 降解的稳定性和较低的人体肾脏清除率（5-7 小时），这些都支持其作为药物（艾塞那肽，皮下注射每天两次给药）用于 2 型糖尿病的治疗。其他几种 GLP1 激动剂（包括艾塞那肽的长效制剂）已被批准用于治疗 2 型糖尿病，包括利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽和司美鲁肽，其中一些也获得了肥胖症治疗的批准。

　　对于齐考诺肽的初步研究可以追溯到 1980 年代，当时对芋螺毒液中刚性和蛋白质样肽的潜在治疗应用进行了首次探索。这些芋螺毒素是富含二硫键的小肽，长度通常为 10-40 个残基，以高效和选择性靶向各种离子通道、GPCR 和转运体蛋白。齐考诺肽是源自于 Conus magus 的 25 肽，含有 3 个二硫键，其短 β 折叠在空间上排列成独特的三维结构，这种结构允许其选择性抑制 CaV2.2 通道。

　　2004 年，齐考诺肽被 FDA 批准用于治疗严重的慢性疼痛。新博2注册值得注意的是，这种化合物的效力大约是吗啡的 1000 倍，并且没有成瘾问题。然而，由于需要抑制的 CaV2.2 通道位于中央脊髓神经元中，因此它的给药需要一个植入泵将其注入脑脊液，这也是齐考诺肽的一个主要缺点。

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　　蜘蛛、蝎子和芋螺等动物的毒液提供了丰富的化学多样性，目前仍然有数以百万计的神经活性毒液肽有待探索。这些毒液库在很大程度上仍处于未开发的状态，部分原因是基于生物活性引导分离的传统发现方法进展缓慢，该方法是利用粗提的毒液组分对已知靶点进行筛选，然后进一步纯化和测序以阐明目标序列。

　　然而，各种技术的进步正在逐渐形成一种称为综合毒液组学的强有力方法，该方法将来自毒腺转录组的整理序列数据与通过液相色谱-串联质谱法从粗毒液中获得的蛋白质组学数据以快速且经济的方式结合起来。新博2利用这种方法能够获得数千个新序列，之后可以通过 SPPS 或重组方法在细菌、酵母和昆虫细胞中生成。鉴于天然的富含二硫键的多肽会折叠成具有生物活性的同分异构体，新合成方法利用硒代半胱氨酸定向折叠来促进合成文库设计和修饰肽的有效折叠，用于结构-活性关系 (SAR) 的研究。目前，有许多平台，如 FLIPR，Cell Lux，FDSS 6000，AlphaScreen 和 Tango，可以在一系列经过验证的靶点上对这些多肽进行筛选，离子通道药物通常具有非常高选择性，对于毒液肽来说，离子通道是一个特别有吸引力的靶点。新博2娱乐