首页/安信9注册登录/平台/首页-阿尔茨海默病神经影像学计划的最新出版物：改进的AD临床试验的进展综述(主管:QQ66306964 主管:skype live:.cid.6c7b79dae5ec9830)阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）持续开发和标准化生物标志物的方法，并为合格的研究人员提供了更深入和广泛的数据。本文总结了2014年和2015年期间使用ADNI数据的400多篇出版物。

　　（1）在海马萎缩前的症状前受试者中可以检测到结构和功能变化，包括海马体形状和质地的细微变化，海马体外区域的萎缩以及功能网络的破坏；

　　（2）在β淀粉样蛋白沉积异常（Aβ+）的受试者中，生物标志物按照淀粉样蛋白级联假说预测的顺序变得异常；

　　（4）脑血管危险因素可能与Aβ相互作用，增加白质（white-matter, WM）异常，从而可能加速阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的进展，并伴有tau异常；

　　（6）随着AD的进展，结构，功能和代谢网络的连接性被破坏。Aβ病理学沿WM束的朊病毒样扩散模型预测了已知的皮质Aβ沉积模式和葡萄糖代谢下降；

　　（8）认知正常和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）受试者是异质性的，不仅包括以“经典”AD病理学为代表的组，还包括以正常生物标新博2注册志物、加速下降和疑似非阿尔茨海默氏症病理学为代表的组；

　　（9）根据一种或多种病理，选择有下降风险的受试者，可提高临床试验的力度；

　　（10）认知结局指标对早期认知变化的敏感性有所提高，使用纵向结构磁共振成像的替代结局指标可以进一步降低临床试验成本和持续时间；

　　（11）神经网络等机器学习技术的进步提高了诊断和预后准确性，特别是在涉及MCI受试者的挑战中；

　　（12）网络连接测量和遗传变异在多模态分类中显示出希望，一些使用单模态的分类器与多模态分类器相媲美。

　　总而言之，这些研究从根本上加深了我们对AD进展及其潜在遗传基础的理解，这反过来又为临床试验设计提供了信息并进行了改进。本文发表在Alzheimer’s & Dementia杂志。

　　ADNI通过验证，再现性研究，统计分析和避免偏倚，系统地优化了临床试验的生物标志物。其次，从产生有关AD的潜在生理病理学和遗传贡献的新知识的角度来看，ADNI取得了成功。这些进步在很大程度上取决于开发用于多个中心的标准化协议，该计划强调研究多种模式以及开放数据共享政策。事实证明，ADNI的方法非常成功，其框架为世界各地的类似联盟提供了灵感。其中包括以ADNI为蓝本的全球研究，以及专注于多发性硬化症和帕金森病以及唐氏综合症等疾病的生物标志物研究。

　　本文的目的是使用ADNI数据（约400项）全面概述2014年和2015年发表的所有研究（据我们所知）痴呆症领域的进展。我们希望，这将使调查人员能够确定已经对ADNI数据进行了哪些分析，以帮助防止重复并确定哪些问题仍有待回答。ADNI研究的完整列表可以在s/ADNIScientistsHome/ADNIPublications.html找到。

　　本文以专题方式分为三部分，以反映对AD进展的看法。第一部分主要概述了ADNI临床，磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI），正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET），生物标志物和遗传学核心所做的技术进步，这些核心与疾病进展或临床试验的改进没有直接关系。第二部分采用整体方法来讨论疾病进展，纳入了许多ADNI核心的进展。本节特别涉及：（1）疾病连续体的扩展，包括临床前阶段；（2）Aβ阳性在临床前阶段的重要性；（3）疾病破坏大脑结构，功能和代谢连接的概念；（4）白质（white-matter, WM）疾病在痴呆替代途径中的作用。该研究的最后一部分讨论了这些进展在我们疾病进展知识中的应用，以改善AD预防或修改疗法的临床试验，这是ADNI的最终目标。

　　几项研究调查了认知测量的潜在神经相关性。在早期风险组（CN至早期MCI [early MCI, EMCI]）中，Aβ与APOE基因型高度相关，而以细微记忆性能变化为特征的EMCI受试者与结构MRI和PET代谢的减少有关。MCI患者的情节记忆力下降与Aβ+受试者的海马萎缩和基底前脑变性有关，并且该关联是由域特异性皮质网络中的代谢减退介导的。在没有海马体积损失的情况下，MCI受试者的认知障碍是由海马纹理的变化引起的。在Aβ−MCI受试者中，Aβ+MCI受试者中与记忆缺陷相关的颞顶区域以外的多个区域的情节记忆下降与代谢减退相关。注意控制与MCI受试者的基底前脑变性相关。日常功能受损与中额叶和眶额叶区域代谢减退和颞叶萎缩有关。日常活动损伤的恶化与基线额中部和后扣带代谢减退有关，并通过基线顶叶和颞萎缩进行预测。

　　大多数痴呆症患者患有神经精神症状（neuropsychiatric Symptoms, NPS），如焦虑，抑郁，冷漠和精神病。焦虑和烦躁是认知障碍受试者的常见NPS。焦虑与Aβ沉积增加相关。焦虑严重程度与从MCI到AD的进展速度增加相关，高于抑郁、记忆丧失或萎缩的影响，并预测内嗅皮层萎缩的更高发生率。因此，焦虑可能通过影响内嗅皮层并影响Aβ沉积来加速认知能力下降。易激惹与AD受试者顶叶区域的Aβ沉积相关。抑郁的AD受试者在楔前叶和海马旁回皮层的总tau（t-tau）水平与皮质厚度之间具有更大的相关性。与没有抑郁症状的转化者相比，在2年内转化为AD的具有抑郁症状的MCI受试者的左海马体积损失更大。慢性抑郁症状与额叶和前扣带回皮质萎缩加速相关，有抑郁症状的AD受试者在左顶叶和颞叶区域皮质变薄更大。最后，与对照组相比，CN（而非MCI或AD）的抑郁受试者的额叶WM病变体积更大，眶额叶皮质体积更小。MCI或AD受试者精神症状的发作与外侧额叶萎缩增加最显著相关。与没有妄想的受试者相比，妄想性MCI和AD受试者在右额颞叶区域的萎缩更大。

　　ADNI MRI Core在临床试验生物标志物的开发中发挥了核心作用。该核心的主要成就包括开发用于不同扫描仪平台的标准化协议，质量控制方法和算法，以测量纵向变化，以用作临床试验中的潜在结果测量。MRI Core除了反映技术发展，还有助于标准化临床试验的成像方法。这些包括：脑血管疾病（液体衰减倒置恢复[Fluid Attenuation Inversion Recovery, FLAIR]）和脑微出血（T2 *梯度回波）成像的序列，以及功能性措施，如灌注MRI（动脉自旋标记），弥散MRI（弥散张量成像[diffusion tensor imaging, DTI]）和无任务的功能MRI（task-free functional MRI, TF-MRI，静息态fMRI）。之所以引入功能性措施，主要是因为它们有可能在结构MRI检测到萎缩性变化之前发现早期疾病相关变化。

　　2008年，ADNI与欧洲阿尔茨海默病联盟合作，为手动海马分割制定了统一的协议。这项国际努力的目标是为海马边界和标准数据集创建一个标准定义，以促进在临床试验中使用海马体积测量。图1总结了如何建立协调分割协议（HarP）。虽然手动分割目前被认为是确定海马形态的黄金标准方法，但该方法非常耗时，并且取决于示踪剂的经验。因此，人们非常有兴趣开发自动化方法，这些方法可以在临床环境中成功分割这种高度可变的结构。FreeSurfer软件包中的子区域分割模块在12个人类海马子区域中的11个中具有较高的测试 - 重测可靠性和跨平台可靠性。已经开发出大量用于稳健和全自动海马分割的新方法，并在ADNI数据上进行了测试。表 1 总结了这些内容。

　　ADNI的MRI图像集有助于开发新方法，以改善多个阶段的成像以及评估现有方法。这些范围从不同场强的图像采集到脑提取策略，到配准和分割的改进，到测量纵向变化的方法，到皮质厚度估计，到更好的形态测量技术。Jack等人已经详细介绍了其中许多研究。

　　Aβ斑块的积累仅与认知能力下降有轻微关系，这似乎与tau淀粉样原纤维形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）更密切相关。tau的不溶性原纤维物种在神经元过程中组装成称为NFT的神经元间内包涵体（intraneuronal inclusions）以及神经堆线（neuropil threads），与NFT相比，它们占AD中80%的tau病理学。值得注意的是，AD大脑中的NFT和神经堆线显示出淀粉样蛋白的所有特征。在脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中检测到的可溶性tau蛋白是神经元损伤的推定指标，如创伤性脑损伤后脑脊液tau增加所表明的那样。示踪剂技术的新发展导致了追踪tau纤维淀粉样蛋白积累的PET配体的发展。在ADNI-3中包含该成像可能有助于揭示该病理事件对疾病过程的贡献。

　　APOE ε4等位基因是散发性晚发性AD风险最大的单一位点，该等位基因的携带者具有比非载体更大的海马萎缩率，左海马体的显著形态变形，边缘和皮质区域，特别是杏仁核的萎缩加速率。尽管AD家族史与MCI受试者的区域纵向萎缩率较高有关，但APOE4基因型占了这些因素。这些研究表明，存在一个与APOE ε4等位基因相关的基因型特异性大脑区域网络，该网络经历更快的萎缩和形态变化。这种等位基因在女性中的作用比男性更强。Sampedro等人发现，与女性非携带者相比，女性APOE4携带者在几个区域集群中具有广泛的脑代谢减退和皮质变薄，新博2注册而男性APOE4携带者与男性非携带者仅略有不同（图2）。然而，男性APOE4携带者比男性非携带者具有更高的脑皮层微出血风险，这表明APOE4等位基因在疾病病理学的各个方面存在差异性偏倚。

　　(A)女性和(B)男性中APOE4携带者和APOE4非携带者（P .005未校正）之间的分析，在大脑皮层的外侧和内侧视图中随年龄和受教育年限而变化。如图所示，相对于女性APOE4非携带者（A）女性APOE4携带者表现出广泛的代谢降低集群，而男性APOE4携带者仅在男性非携带者。

　　（B）的楔前叶中表现出孤立的代谢降低集群（P .005）。缩写：FDG，[18F]-氟脱氧葡萄糖；APOE4，载脂蛋白Eε4等位基因。

　　几项研究支持Aβ阳性与CN受试者大脑区域萎缩增加之间的联系。海马萎缩是AD的一种非特异性特征，在整个疾病过程中加速，但也发生在正常衰老中。Nosheny等人发现Aβ阳性有助于但不完全解释CN参与者的海马萎缩率（图3）。此外，已经检测到内侧颞叶区域之前的萎缩，特别是在楔前叶,右侧缘上/顶下回和后扣带回、杏仁核、壳核、楔前叶和脑干（图4）。

　　包括岛叶、后扣带回、杏仁核、壳核和楔前叶在内的区域在海马和内嗅皮层之前出现早期萎缩迹象。与颞叶区域相比，顶叶区域相对于Aβ的过渡似乎更短。红色、黄色和黑色点分别代表显著(P .05)、边缘显著(.10 P .05)和不显著(P .10)加速或减速。单位为pg/mL CSFAβ42。缩写：CSF，cerebrospinal fluid脑脊液。

　　基底前脑中的胆碱能神经元调节乙酰胆碱向颞叶皮层和杏仁核的供应，从而影响记忆和注意力，它们的退化被认为是AD发病机制中的关键事件。Aβ负荷与出现Aβ+无症状受试者的基底前脑退化相关，与APOE4状态无关。此外，基底前脑体积比海马体积更准确地将临床前患者分类为Aβ+或Aβ-。在MCI受试者中，基底前脑退化与记忆力和注意力控制受损更相关，而海马萎缩与记忆缺陷更相关。这种关联是由域特异性皮层网络中的低代谢介导的，不受Aβ状态的影响。这些研究支持胆碱能基底前脑神经变性和伴随的Aβ沉积作为AD的早期事件。

　　Kljajevic等人检查了Aβ+ CN、EMCI和晚期MCI (late MCI, LMCI)受试者的基线FDG PET和结构MRI扫描。葡萄糖低代谢起源于后顶颞区，然后萎缩起源于内侧颞区（图5）。Araque Caballero等人还报道了MCI Aβ+受试者的萎缩起源于内侧颞叶，此外，这种萎缩模式与低代谢模式相关，这表明当第一个认知症状出现时，这两种神经变性都是空间相关。

　　与Aβ+受试者相比，CNAβ+受试者在内侧顶叶和双侧顶叶颞区显示出显著的低代谢，而这两组之间的GM体积没有差异，表明在Aβ+受试者（A）低代谢（红色）和（B）萎缩（蓝色）中，低代谢先于萎缩。

　　CN Aβ+受试者的执行功能/处理速度受损，并伴有右侧上边缘/顶下回的萎缩。马特森等人报告说，CN Aβ+受试者在包括海马在内的几个区域的记忆分数较低，GM体积较小。两项研究都报告说，MCI Aβ+受试者广泛萎缩和多个认知领域受损。

　　马特森等人确定了Aβ与脑血流量变化的关联，脑血流量是大脑活动的一种测量方法。对于所有受试者，脑Aβ与颞顶区域的脑血流量减少有关，但后扣带回的脑流量增加表明该区域Aβ神经毒性的代偿机制。通过Aβ状态对受试者的二分法显示，与Aβ-参与者相比，Aβ+的几个区域的脑血流量减少。在CN受试者中，Aβ负荷与脑血流量减少的相关性大于萎缩，但在LMCI或AD患者中则相反。这些结果表明Aβ与功能和突触损失更相关，导致疾病进展早期脑血流量减少，并且与GM损失更相关，导致疾病进展后期萎缩。

　　使用复合记忆和/或执行功能评分的第5个百分位截止值定义的细微认知障碍(Subtle cognitive impairment, SCI)的出现遵循Aβ和神经退行性生物标志物的定型连续变化。托莱多等人报告说，27.6%的新博2娱乐注册ADNI健康对照组患有SCI，并进一步定义了该组中的三个类别——记忆、执行和多域——它们在生物标志物谱和进展为MCI和AD的速度方面不同。多域组的特点是发展为MCI最快、Aβ42水平最异常、萎缩和最大的后扣带回FDG PET低代谢，与AD最相关。以Aβ42轻微异常和萎缩增加为特征的记忆组向MCI进展较慢，而执行组向MCI进展最慢。

　　萎缩模式在按Aβ状态分层的受试者中有所不同，但在不同患者组中也有所不同。脑室扩张（ventricular expansion）反映了早期AD相关区域的皮质萎缩。马德森等人报告说，2年脑室扩张与联合患者组的基线皮质体积和厚度有关，并且与MCI参与者中受AD影响的颞叶、额叶和顶叶皮质区域变薄有关。在三种神经病理学定义的AD亚型中存在不同的皮质萎缩模式。与具有弥漫性皮质变薄模式的AD受试者相比，具有内侧颞叶变薄模式的AD受试者在海马和双侧额叶皮质中具有更多的葡萄糖低代谢，并且记忆力较差，而以顶叶区域为主的AD受试者更年轻，有顶叶和枕叶皮质更多的葡萄糖低代谢，并在大多数区域显示Aβ积累。在任何组中均未观察到CSF Aβ42或tau水平的差异。皮质萎缩模式可能反映不同的潜在病理。

　　一些研究人员提出，AD是一种断连接综合征。大量证据表明，特定的结构和功能脑网络越来越受到干扰，假设是由于Aβ和/或tau异常沉积引起的神经元损伤。这些结构和功能网络的不同底层生物基质，即WM纤维束网络、皮质厚度网络和静息态功能网络，可以通过在新兴的“连接组学”领域应用图论分析来绘制不同的成像模式。图论使用“节点”来指定被认为是枢纽的大脑区域，并使用“边”来表示它们之间的连接，以构建连接组的拓扑图并生成度量（强度、加权局部效率、加权聚类系数和特征路径长度）描述网络的组织。在ADNI-2协议中包含用于研究WM束几何形状的扩散MRI和用于映射功能网络的TF-fMRI，已经产生了一组跨越疾病谱的纵向数据。

　　扩散MRI可用于研究WM纤维的完整性和微观结构，基于局部水扩散的测量，例如各向异性分数(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)、轴向扩散率(axial diffusivity, DA)和径向扩散率(radial diffusivity, DR)，它们分别反映髓鞘形成、细胞死亡和水肿、轴突损伤和脱髓鞘，以及少突胶质细胞的丧失和反应性星形细胞增多症。轴突纤维的轨迹和结构连通性可以使用基于DTI数据的纤维束成像来推断。ADNI队列的研究发现在疾病进展过程中WM束的全局和局部变化。孙等人发现前驱患者的整体DA增加和DR增加，并且在痴呆受试者中这些进一步增加以及整体FA的减少。WM纤维完整性降低可能与GM萎缩有关。WM完整性的恶化可能会减少GM体积，特别是在海马中。与CN受试者相比，AD受试者的GM体积和FA值同时发生变化，主要发生在颞叶/海马-扣带回、额叶/扣带回-胼胝体和颞叶/枕叶/顶叶-胼胝体/放射冠。然而，在已知影响记忆的区域中，MMSE分数和扩散指数之间没有相关性，这意味着记忆丧失是网络恶化的相当下游的事件。在涉及已知疾病病理机制的大脑区域中观察到WM结构的变化——已知与AD病理区域相关的WM束似乎最容易恶化。MCI受试者在外侧胆碱能通路的外囊中DR和DA增加，这一发现与基底前脑胆碱能神经元的退化一致，这是AD的一个独特的神经病理学特征。AD和MCI受试者的视神经和视束中的总扩散率和DR增加，FA减少，这与AD中观察到的常见视觉缺陷一致。连接海马、丘脑和杏仁核的边缘系统神经纤维的数量从CN到EMCI到LMCI减少，该指标能够区分EMCI和LMCI受试者（图6）。连接到海马的扣带角WM束在MCI和AD受试者中表现出进行性恶化，并且它们的完整性与海马体积相关。然而，控制海马体积并没有消除所有组间差异，这表明WM损伤还通过另一种机制导致AD。

　　AD似乎也影响结构连接组的拓扑结构。其特点是小世界特性，例如反映高度连接的大脑区域（“中心[hubs]”）的高平均聚类系数和低特征路径长度。Prescott等人报告了这些指标的显著组间差异。研究表明AD结构连接组随着疾病进展而逐渐恶化。由富人俱乐部系数描述的结构连接组的另一个属性是，它的中心比随机预测的更互连，并且在网络通信中发挥核心作用。戴亚努等人使用全脑纤维束成像来重建结构性大脑连接网络并绘制皮质区域之间的连接图。在MCI和AD受试者中，网络完整性的全局测量（节点度、聚类系数、特征路径长度和效率）逐渐中断，但相对保留了富人俱乐部系数。因此，网络中断主要发生在连接性低的外围区域，而留下高度连接的富人俱乐部节点，包括额上、岛叶、后扣带回、楔前叶和上顶叶区域的枢纽，相对不受干扰（图7）。在MCI受试者的初步研究中，较高的基线特征路径长度和较低的基线个月内较大的体积变化相关。右盖部、左上顶叶和左周节点减少的聚集与体积变化模式显著相关。右颞叶较低的介数中心性（衡量节点参与的短通信路径的数量）与较大的萎缩有关，这表明该枢纽促进了解剖学上不连接区域之间的整合。这些研究表明，由于大脑的小世界结构受到干扰，分布式大脑区域和区域内局部的整合程度会随着疾病的进展而降低。

　　APOE4和Aβ阳性似乎都影响连接组的结构。APOE ε4等位基因的数量与连接海马、丘脑和杏仁核的WM纤维的数量呈负相关。与Aβ-参与者相比，临床前Aβ+的最短路径长度增加，整体效率降低，海马体积或新陈代谢没有伴随差异。这些WM变化是特定于网络结构的，不能用全球WM完整性的变化来解释。与诊断组相比，Aβ负担的程度与图论测量的变化更密切相关，并且在CN受试者中比在MCI或AD受试者中更严重地影响大规模结构网络。这些研究表明，结构连接组的损伤可能在AD的病理生理发展的早期发生，可能紧随Aβ沉积。

　　除了结构连接之外，人脑还具有功能连接，它反映了在底层结构网络中展开的信号和通信事件。功能网络源自时间序列数据的统计描述，反映了TF-fMRI的血氧水平依赖(blood-oxygen-level dependent, BOLD)信号测量的血流变化。它们与结构网络的不同之处在于它们是暂时的，由任务调制，并连接许多结构上不连接的节点对。与其他区域具有高度连接性的主要功能枢纽位于腹侧和背侧楔前叶、后扣带回和前扣带回、腹内侧额叶皮层和下顶叶区域，这些区域与DMN有显著重叠，DMN由解剖学定义的一组位于扣带回皮层的枢纽和子系统构成。由于DMN涉及编码新记忆的过程，而AD存在记忆功能损害，AD病理学可能专门针对该功能网络。WM病变负荷增加与DMN功能连接性降低和颞叶皮层神经元活动减少相关。

　　功能连接的变化似乎发生在疾病过程的早期，并且可以区分EMCI和LMCI受试者。后扣带皮层、楔前叶、右侧舌回、丘脑和右侧海马旁回的这些变化幅度在患者组中有所增加，并且与认知表现(MMSE)和老年抑郁量表有关。在EMCI和LMCI受试者之间观察到丘脑-海马、丘脑-颞叶、丘脑-视觉和丘脑-DMN网络的功能连接性降低，突出了丘脑的重要性，丘脑是一个被认为可以协调沟通的关键大脑区域（例如记忆力、注意力和感知力）。有趣的是，在遗忘型MCI受试者中，丘脑和左侧梭状回、右侧枕中回、左右楔前叶、右侧颞中回和左侧颞下回之间存在功能连接性增加的区域，这表明他们可能能够使用额外的大脑资源来补偿认知功能的丧失。

　　APOE4可能在疾病的早期阶段调节大脑功能连接。APOE4非携带者的功能连接性最强，而APOE4携带者的EMCI受试者功能障碍最严重。EMCI受试者的功能连接中断模式在很大程度上与APOE4受试者的重叠。然而，只有EMCI组，而不是APOE4组，前额叶皮层区域的连接性降低，这表明EMCI中的多维病理学比单独存在APOE ε4等位基因所解释的更为多维。

　　格罗特等人使用多模态成像数据来评估七个先前定义的主要功能连接网络（DMN、额顶控制网络、背侧和腹侧注意网络、边缘网络、视觉网络和躯体运动网络[图8]）之间的关系和Aβ沉积、低代谢和GM萎缩。Aβ沉积广泛分布于大脑皮层，在DMN和额顶控制网络中沉积最高。这种模式在受试者组中没有显著变化，这与Aβ沉积是AD进展的早期事件一致。萎缩主要发生在前边缘网络，其次是DMN。低代谢模式是Aβ和萎缩的混合。萎缩和低代谢的分布随着疾病进展而增加（图9）。这些结果表明，尽管DMN对成像异常变化的敏感性很高，但AD的不同病理标志物具有针对不同神经元网络的不同网络特异性。

　　该图显示了映射在皮质表面和参考模板的中矢状截面上的七个静息态网络的标准化图。该图展示了基于人脑的静息态功能连接估计出的人类大脑皮层内在的功能网络的组织结构。

　　图表描绘了每个AD阶段的不同固有连接网络内Aβ沉积（上）、低代谢（中）和灰质萎缩（下）的平均Z分数的平均值和95%置信区间。在DMN和FPN中淀粉样蛋白负荷最高的所有患者组中，淀粉样蛋白沉积在大脑皮层的广泛分布似乎相似。低代谢在AD组中最为明显，并且发生在除VIS和SMN之外的大多数ICN中。同样，萎缩在AD组中最为明显，其在ICN中显示出不同的萎缩严重程度相对模式，其中LIN萎缩最明显，其次是DMN，而FPN相对较少。

　　琼斯等人的一项研究复制了许多上述结果，并提供了一个模型，描述了微观蛋白质病如何影响宏观大脑网络以最终导致临床症状。他们的多模态研究跟踪了疾病过程中DMN腹侧、后侧、前腹侧和前背侧子系统内部和之间的连接变化的演变（图10）。他们发现不同地区的连通性增加和减少，这与之前的研究一致。后部和腹侧子系统内的连接呈线性下降，而后部和腹侧以及后部和前背侧子系统之间的连接在整个病程中呈线性增加。降低后部子系统连接性与升高的Aβ水平略有相关，但与海马体积无关，而增加后部和腹侧DMN子系统之间的连接性与升高的Aβ水平和减少的海马体积相关。像麦肯纳等人一样，他们发现APOE4阳性对网络连接有特定影响。在CN Aβ-受试者中，APOE4仅与较低的后部DMN连接相关，这表明该网络的故障可能是病理生理学中最早的关键事件，先于Aβ沉积。最后，内侧颞叶-腹侧DMN连接性的下降与记忆力下降有关。

　　结果支持一个模型（图11），其中可能由APOE ε4等位基因引发的病理生理学起源于DMN的后子系统。这导致后部DMN网络与其他与Aβ沉积和海马萎缩相关的系统之间的连接性暂时增加。增加的连接性可能表明高处理负担或低效的突触通信，并且需要高代谢，这可能触发与AD相关的分子事件的下游级联。然后处理负担可能会扩散到下游网络。根据“节点压力”假设，大脑中高度连接的区域可能特别容易受到Aβ沉积的影响，因为它们的突触活动增加。事实上，作者假设加工负担的转移可能导致APP加工变化和Aβ沉积。特定网络的过载也可能加剧内侧颞叶中先前存在的与年龄相关的原发性 tau 病变，从而加速 tau 介导的神经退行性变。并且，Aβ阳性可能通过多种途径对认知产生影响（图12）。

　　第1阶段：下降的后部DMN将信息处理职责转移到新皮质区域，包括腹侧DMN和/或前背侧DMN。新皮质间网络突触活动异常导致淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)加工失调，促进新皮质层中Aβ斑块的形成。

　　第2阶段：鉴于海马体不断处理来自同一区域的信息，这些皮层系统中的噪声会向下传播到海马体。这种对海马体增加的负担加速了先前存在的PART。

　　第3阶段：神经退化扩展到相邻系统。这会产生有害的正反馈回路，因为退化会降低系统的噪声处理能力，从而导致进一步退化。MCI阶段：随着海马区域增加处理，支持记忆的后脑区域屈服于退行性反馈回路。后来，额叶区域开始承担高连接负担。阿尔茨海默病早期阶段：高额连接在这些系统中牢固地建立了神经退行性反馈回路，然后随着阿尔茨海默病的进展而下降。

　　路径分析显示海马体积和角度FDG PET如何调节Aβ对逻辑记忆延迟回忆纵向变化的影响。

　　该图包括以下标准化回归系数：a，Aβ对海马体积或FDG PET的影响；b，调整Aβ时海马体积或FDG PET对记忆的影响；c，Aβ与记忆之间的直接关联（未调整海马体积或FDG PET）；c，调整海马体积和/或FDG PET时Aβ与记忆之间的关联；c-c，对记忆的中介影响（中介效应通过百分比形式体现）。

　　基于扩散和TF-fMRI研究的补充方法比较了选定结构相关网络中GM体积的结构协方差模式。Aβ+ AD受试者在DMN内侧颞叶子系统中的结构关联降低（图11），内嗅皮层与内侧前额叶和背外侧前额叶皮质之间以及中线核心DMN子系统之间有特定减少。结果表明，联合皮层和内嗅皮层之间的这些早期结构破坏可能会隔离海马体，导致记忆丧失。在其他领域，例如突显和执行控制网络，观察到伴随的连接性增加，这与Jones等人的观点一致。突显和执行控制网络都影响大脑的额叶区域，并且可能在AD中而不是在疾病的早期阶段受到影响首页/安信9注册登录/平台/首页-。结果支持AD的概念，即针对特定大规模脑网络的断开综合征。

　　ADNI的总体目标是验证AD临床试验的生物标志物。最近的大量ADNI出版物描述了诊断分类的改进方法、未来下降的预测和可能下降的试验参与者的选择，以及对疾病造成的早期变化敏感的结果测量的发展。在某种程度上，这一领域的进展与我们对疾病进展理解的进展相吻合。认识到MCI和现在甚至CN参与者的异质性和病理生理学，以及广泛的临床轨迹，为临床试验设计的许多方面提供了信息。随着试验转向症状前队列，生物标志物对于识别临床前AD患者至关重要。此外，生物标志物可以提供更敏感和特异性的进展标志物。当然，这是tau PET的主要希望之一。了解疾病异质性来源如何影响生物标志物变化将有助于选择和监测最有可能从靶向治疗中受益的受试者。这些进步提高了统计能力，以检测痴呆症人群临床衰退的减缓，这是迄今为止困扰AD临床试验的主要挑战。

　　由动脉自旋标记MRI检测到的脑组织灌注不足先于萎缩，因此可能是疾病过程早期变化的有用生物标志物。在AD与CN受试者的分类中，结构MRI的脑血流量略优于结构MRI（AUC为0.87与0.89），但该技术在MCI与CN分类，或预测正常认知受试者认知能力下降方面可能更有用。

　　AD作为一种断开综合征的概念假定疾病进展的一些最早变化是对网络连接的破坏。网络连通性已被证明在患者组之间存在差异，因此可能具有预后和诊断效用。

　　已经测试了各种结构连通性测量的诊断或预后能力。这些包括WM纤维通路的连通性测量、基于张量的连续跟踪算法的纤维分配、新的纤维特征、平均纤维长度和一种新的基于流动的大脑连通性测量。结果是可变的，AD与CN分类的准确度为71.25%至97%，MCI与CN分类的准确度为57.3%至59.2%。使用结构连通性度量的一个困难是WM区域的高维。尼尔等人使用一种新的最大密度路径算法来找到概率ROI之间的最短路径，并从全脑纤维束成像中紧凑地表示WM束。他们使用低维表示进行分类，AD与CN、MCI与CN分类的准确率分别为84.9%和79%。

　　功能连接性的逐渐恶化似乎是AD的特征，并反映在网络小世界属性和其他措施的变化中。在一项研究中，与CN受试者相比，MCI受试者的聚类系数更低，特征路径长度更长，DMN中这些属性的改变区分EMCI和CN，准确率为79.7%。源自网络中心性标准的拓扑度量压缩流仅优于单个小世界度量。它单调地跟踪每个患者组的损伤进展，并区分所有患者组（CN、EMCI、LMCI和AD）。其他研究开发了一种新颖的多重分形特征（multifractal feature），并为分类目的创建了大脑网络的紧凑表示。机器学习技术用于降维和选择最具辨别力的区域。

　　捕获萎缩扩散的皮质萎缩网络已在几项研究中用于分类。描述每个受影响的皮层区域中心的表面连接图、这些区域的单个体积损失以及它们如何分开被用来定义大脑的功能区域。这种方法在预测MCI受试者的进展方面优于全脑或海马体积，AD与CN、MCI与CN、MCI与AD分类的AUC分别为0.88、0.78和0.77。弗里德曼并没有仅仅寻找皮质萎缩区域之间的连通性，而是开发了一种新方法，即定向进展网络(Directed Progression Networks, DPNets)，该方法基于AD病理学以特征和系统模式沿着轴突束的朊病毒样传播的想法。DPNets发现了网络hubs之间的连接方向以捕捉脑疾病的时间进展，并且在AD与CN受试者的分类中优于无向网络，达到0.87的AUC。有趣的是，这种方法生成的网络不具备在几乎所有其他大脑网络中观察到的小世界特性，这可能是因为该网络反映了大脑中无序的传播，而不是计算。

　　在分类和预测中使用连通性度量仍处于起步阶段。一项通过从 FDG PET 和结构 MRI 数据构建网络来结合代谢和结构连接模式的研究能够区分 AD 和 CN、MCI 和 CN，以及MCI 和 AD 受试者，AUC分别为 0.96、0.91 和 0.88 的。涉及 MCI 的分类结果与其他最先进的多模式方法相比具有优势，这暗示了多模式网络连接方法的潜在力量。方法的改进将有助于这个令人兴奋的新领域的发展。技术问题会影响图论测量的解释，并且可以通过连接组学方法的标准化来克服。一项研究通过包含更现代的分组 DTI 配准步骤提高了分类灵敏度和特异性，并且可能只是该领域改进的初始阶段。

　　ADNI研究得到了方法学、样本收集和分发以及各种ADNI核心的数据管理和共享的持续发展和标准化的支持。十多年来的纵向数据和广泛的模式代表了科学界的独特资源，已以多种方式用于扩展和加深我们对AD进展的了解，并为AD临床试验设计提供信息。

　　两种不同的方法试图整合来自AD研究不同方面的知识。通过在ADNI-2协议中包含扩散成像和TF-fMRI来跟踪AD进展过程中对结构、功能和代谢以及皮质萎缩网络的扰动，使AD作为一种断开综合征的概念得以实现。在症状前的受试者中观察到网络变化，并支持发生在后扣带皮层的最早病理变化，这与CN受试者的MRI研究一致，其中在海马体以外的区域（如楔前叶）观察到初始萎缩。基于Aβ沿WM束的朊病毒样错误折叠的病理学传播模型预测了皮质Aβ沉积、葡萄糖低代谢和萎缩的模式。同样，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的系统生物学方法已经开始捕捉AD的生物学复杂性，部分原因是其多基因性质。生物学上的策略使我们能够深入了解AD的遗传基础如何与生化机制相关联。寻找AD的“缺失遗传性”已经确定了新的风险等位基因，并强调了炎症、突触功能、细胞迁移、胆固醇代谢和钙信号传导等过程的参与。

　　CN和MCI组已被证明是高度异类的；相当大一部分MCI受试者在所有方面与CN受试者几乎没有区别，相反，许多CN受试者具有预测未来临床衰退的病理学，并且与MCI组更加一致。这可能反映了这样一个事实，即MCI，甚至是遗忘型MCI，可能与多种疾病相关，其中一种是AD。这也意味着病理事件已经发生在部分症状前受试者中。在没有异常Aβ沉积的情况下，一组具有神经变性的MCI受试者似乎处于不同的痴呆途径。尸检中观察到的常见合并症生物标志物的发展，如路易体(α-SYN)和海马硬化症(TDP-43)，将有助于未来的研究人员解开复杂且看似相互交织的痴呆轨迹。

　　机器学习的技术进步，例如使用神经网络进行特征选择，大大提高了区分CN和MCI受试者、MCI和AD受试者的能力，以及预测CN和MCI受试者认知恶化的能力。分类和预测未来衰退的多模式方法仍然很强大，特别是在添加新的网络连通性措施或SNP数据的情况下。然而，改进的机器学习方法在结构MRI等单一模态中的应用已经实现了与最先进的多模态方法相媲美的精度，并且这种具有成本效益、广泛可用且无创的方法最终可能被证明更适合于诊断。

　　改进AD疗法的临床试验是ADNI研究的首要目标，其指导是对AD进展和受试者群体异质性的更深入了解。随着AD治疗开始针对有症状的患者，选择面临下降风险的受试者的纳入标准，以及对可行时间范围内检测治疗效果足够敏感的结果测量是至关重要的。系统研究检查了受试者选择标准的组合，例如APOE4状态、Aβ阳性和海马体积，以及认知和影像结果测量。基于单一病理学的受试者选择提高了试验能力；基于多种病理的选择会更有效。认知终点在疾病早期检测细微治疗效果的敏感性有所提高。然而，预计纵向成像等替代结果生物标志物将显著减少样本量、试验持续时间和试验成本，从而提高在症状前受试者中试验的可行性。

　　ADNI论文中描述的2年显著进步从根本上改变了我们对AD进展的看法，并为临床试验设计提供了重要指导。随着日益多样化的纵向数据集的积累和共享，发现的步伐的加快，ADNI无疑将在未来几年为该领域做出更大的贡献。

　　本文详细阐述了ADNI数据发表的文章（2014年和2015年，约400项），本文重点阐述其中磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的部分，尤其是大脑结构，功能连接方面的研究。未来趋势是进一步在分类和预测中使用连通性度量，尤其是使用机器学习算法。

　　如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持，感谢！