首页_【欧迪娱乐】_注册登录平台_首页-康诺亚研究报告：自免肿瘤双轮驱动核心资产报产在即(主管:QQ66306964 主管:skype live:.cid.6c7b79dae5ec9830)公司成立于 2016 年，立足于自身免疫和肿瘤领域，具备多元化且具世界范围竞争 力的产品管线，专注于自主开发创新生物疗法以满足未决医疗需求。公司拥有新 型 T 细胞重定向（nTCE）、创新抗体发现、生物评估、高通量筛选等多个研发平 台，以助力关键药物开发及丰富临床管线。目前公司拥有自主研发的一类创新药 逾 30 项，9 项已进入临床阶段，多项位于中国第一，世界前三，包含一项世界首 创 ADC 新药，两项获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。

　　核心管理层背景深厚，曾领导开发特瑞普利单抗及纳武利尤单抗。公司创始人陈 博博士拥有逾 20 年的药物开发经验，曾在 Trellis Bioscience 和 StemcentRx 公司 领导药物开发，而后作为董事长和总经理创立武汉华鑫康源生物医药有限公司和 上海君实生物医药科技有限公司，并研发了中国第一个抗 PD-1 人源化抗体特瑞 普利单抗。高级副总裁王常玉博士拥有超过 24 年的生物制药研发经验，先后于美 国 Chiron、Medarex、Bristol Myers Squibb、Pfizer 担任资深研究科学家及管理者， 并领导开发了世界首款 PD-1 免疫检查点抑制剂 Nivolumab（纳武利尤单抗）。其 余核心团队成员也均为生物制药行业顶尖专家，具有世界级的丰富科技成果转化 和卓越的国内外产业化经验。 公司股权结构较为稳定。截至 2022 年 12 月 31 日，Moonshot 持股 27.86%，为第 一大股东，其分别由陈博（65.36%）、Cristela TOSCANO（13.31%）、徐刚（13.31%）、 贾茜（8.02%）拥有并控制，确保了较为稳定的控制权。此外，公司股东还包括 EagleHero Management Limited、博裕资本等投资机构，为公司研发及营运提供资金支 撑。

　　公司核心产品尚未获批上市，2022 年公司实现收入 1 亿元，主要来自向石药集团 售出相关许可证的合作收入。CM310 有望成为康诺亚首款实现商业化的产品，公 司正积极为包括 CM310 在内的多条管线的商业化奠定硬件基础。康诺亚生产基 地一期已于 2022 年 10 月完成竣工，总计可提供 1.6 万升产能，首条生产线已开 始试运营。抗体药物生产基地建成后公司预计可达 8 万升发酵规模，或将满足 5- 15 个抗体商业化生产。相关生产需求预期增加，公司计划进一步扩大符合 cGMP 的合规生产能力，以期降低成本并提高生产效益。 公司研发费用从 2019 年的 0.65 亿元提升至 2022 年的 5.07 亿元，年复合增长率 达 98.56%，2022 年研发开支增加 1.49 亿至 5.07 亿主要系临床前及临床研究开支 的增加。伴随公司研发投入的持续加码，科研人员、研发管线及新药开发能力有 望持续扩张，助力公司健全研发体系，精进科技创新能力。

　　基于创新研发理念与坚实的生物医学研究基础，公司打造了多种技术平台以实现 对免疫学及肿瘤学领域的深入研发，涵盖了抗体筛选、功能评估、体内临床前研 究及生物标志物确认等多个领域，确保公司从临床前研发、临床开发到 NDA/BLA 申请的全流程高效运转。

　　凭借核心技术平台，公司开发出多款具有不同形式的候选药物，包括双特异性抗 体、抗体偶联药物及可结晶片段（Fc）-功能增强抗体等逾 30 个自主研发创新药 管线 款产品进入临床阶段。

　　CM310：通过靶向 IL-4Rα 从而阻断 IL-4 及 IL-13 的信号传导，其成人特应 性皮炎Ⅲ期临床试验已于 2023 年 3 月揭盲及初步分析，成功达到主要疗效 终点，用于治疗中重度特异性皮炎已被 CDE 授予突破性治疗药物认定。我们 预计此适应症最早将于 2023 年年底报产；慢性鼻窦炎伴鼻息肉及哮喘均已 进入注册性临床阶段。 CM326：TSLP 在多种炎症途径中发挥重要作用，通过靶向 TSLP 可治疗多种 过敏性疾病。特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉的研究分别已进入临床Ⅱ期、 Ⅰb/Ⅱa 期阶段。此外，石药集团拥有其于中国大陆开发及商业化哮喘、COPD 的许可，且已就中重度哮喘治疗开展Ⅱ期临床研究，正推进患者入组。 CM338：一款靶向 MASP-2 的高效、人源化拮抗性抗体，其重点适应症为 IgA 肾病。Ⅱ期临床研究已于 2023 年 3 月启动，现正进行患者入组。

　　CMG901：一款靶向 Claudin18.2 的抗体偶联药物（ADC）。其靶点在胃癌、 胰腺癌等实体瘤中广泛表达，是癌症治疗极具潜力的新兴靶点。CMG901 用 于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获 FDA 授予快速通道资格及孤 儿药资格，用于经一线以上治疗失败或不能耐受 Claudin18.2 阳性晚期胃癌获 CDE 授予突破性治疗药物认定。Ⅰa 期剂量递增阶段试验的最新结果已于 2023 年 1 月 18 日在 ASCO GI 上公布，初步展示出良好的耐受性与临床疗效。其 在全球研究、开发、注册、生产及商业化权利授予阿斯利康，治疗晚期实体 瘤Ⅰ期临床研究持续推进。

　　CM313：是首款国家药监局 IND 获准的国产 CD38 抗体，有望成为复发/难治 性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新治疗选择。其治疗复发/难 治性多发性骨髓瘤及淋巴瘤的Ⅰ期临床试验最新研究数据亮相 EHA 年会， 入组的 34 例患者中有 29 例进行了疗效评价，整体 ORR 为 34.5%，mPFS 为 132 天，mOS 尚新博2未达到。同时具有良好安全性及耐受性，剂量成功递增至 16.0 mg/kg，尚未达到 MTD。此外，由于观测到其对浆细胞优异的清除效果，一 项针对系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅰb/Ⅱa 期临床研究已启动，目前正进行患 者入组，有望在将来成为 SLE 的创新治疗选择。

　　CM355：一款公司与诺诚健华共同开发的 CD20×CD3 双特异性抗体，临床 前研究显示，其与主要竞品相比展现了更强的 T 细胞定向细胞毒性（TDCC） 活性，细胞因子释放更少。目前正在中国就评估治疗复发/难治性霍奇金淋巴 瘤的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。给药方式为皮下注射，极大提升临床用药的便捷性。初步数据显示出对滤泡 性淋巴瘤及弥漫大 B 细胞淋巴瘤均具有良好疗效。

　　CM336：一款 BCMA×CD3 双抗，主要适应症为治疗多发性骨髓瘤。BCMA 于恶性浆细胞上高度表达，同时靶向 T 细胞表面的 CD3 受体，将二者结合并 激活 T 细胞从而杀死癌细胞。目前 CM336 正处于Ⅰ期临床的剂量递增阶段。

　　CM350：一款 GPC3×CD3 双抗，用于治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌。通过 同时靶向肿瘤细胞的 GPC3 及 T 细胞的 CD3，激活 T 细胞并将其重定向至靶 向肿瘤细胞，从而完成肿瘤细胞的清除。CM350 现处于Ⅰ期临床的剂量递增 阶段。

　　CM369：一款公司与诺诚健华共同开发的抗 CCR8 单克隆抗体，可与一种在 肿瘤浸润的调节性 T 细胞（Treg）上高表达的 CCR8 特异性结合，并通过抗 体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除免疫抑制性 Treg，以解除 TME 中的肿瘤抑制，而不对外周组织产生影响，且有望与其他疗法产生协同 作用。目前 CM369 正进行针对晚期血液瘤及实体瘤的Ⅰ期临床试验，初步表 现出较好潜力。

　　CM310 是一种靶向 IL-4Rα的人源化抗体，可用于治疗多种成年人、青少年及儿 童Ⅱ型免疫性疾病，治疗中重度特应性皮炎被 CDE 授予突破性治疗药物认定。其 用于治疗成年人中重度特应性皮炎的Ⅲ期临床试验已完成揭盲及初步统计分析， 成功达到主要研究终点。此外，公司持续发力拓展适应症范围，慢性鼻窦炎伴鼻 息肉、哮喘、过敏性鼻炎均已进入临床后期阶段。

　　自身免疫性疾病是以免疫系统对机体自身抗原耐受降低，大量自身抗体和免疫复 合物产生, 最终导致多种组织器官功能受损为特征的一类疾病，可能与免疫系统 异常活化有关。免疫反应根据特异性免疫细胞、炎症介质及生理功能可大致分为 Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，其中Ⅱ型免疫反应是导致过敏性疾病的重要机制。 Ⅱ型免疫反应主要特征为 Th2 细胞及免疫球蛋白（IgE）增多，IL-4Rα为其治疗 重要靶点之一。解放军医学杂志上的一篇研究指出，当机体首次接触过敏原时， 位于黏膜表面的上皮细胞即可快速释放上皮因子，诱导 2 型固有淋巴细胞（ILC2s） 激活并促进过敏原特异性 Th2 细胞的生成，导致炎症组织局部 2 型细胞因子及嗜 酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞浸润，以及过敏原特异性 IgE 生 成。当机体再次接触过敏原时，该过敏原可被机体内特异性的 IgE 识别，IgE 通过 结合细胞表面的 FcεRIα 激活肥大细胞脱颗粒、释放组胺及其他炎性介质，同时激 活嗜碱性粒细胞产生过敏性炎症。IL-4、IL-5、IL-13、TSLP 及 JAK 等多种细胞因 子及通路参与Ⅱ型免疫反应的激活。

　　城市化发展及气候变化是过敏性疾病的主要推手，患病率近年来呈陡然增长。随 着城市化的发展，来自交通污染的臭氧、氮氧化物及可吸入颗粒增强了致敏性， 而过于清洁的环境及抗生素的广泛使用导致 Th2 优势分化并持续存在，过敏性疾 病发病机会增多。此外，世界过敏组织白皮书指出，气候变化是一个重要的危险 因素，可直接影响过敏性疾病的患病率和严重程度。根据一项 2010-2012 年在中 国 10 城市中 48219 名儿童的调查，确诊哮喘患病率平均为 6.8%，相比于 1990 年的 0.91%和 2000 年的 1.50%有大幅增长；喘息、鼻炎和特应性湿疹的患病率分别 为 13.9-23.7%，24.0-50.8%和 4.8-15.8%。

　　传统用药对中重度患者而言具有疗效/安全性方面的局限性。局部用药（如乳膏、 吸入制剂及喷雾剂）对严重过敏性疾病的疗效通常有限。全身糖皮质激素及免疫 抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等是中重度过敏性疾病的主要治疗药物。 然而此类药物全身治疗的长期使用会伴有明显副作用，全身糖皮质激素在儿童及 青少年的维持治疗可能导致生长抑制及一系列严重不良反应。此外，部分患者对 这些疗法无反应。 随着新靶点的逐步开发，过敏性疾病的治疗模式发生深远变化。凭借卓越的疗效 及出色的安全性，参与炎症反应靶向白细胞介素（IL）家族和 IgE 的生物制剂被 广泛用于治疗过敏性疾病。根据弗若斯特沙利文，2020 年我国 IL-4Rα靶向药物 市场为 13.7 百万美元，并预计在 2030 年达到 40.8 亿美元的水平。

　　度普利尤单抗为赛诺菲旗下全球首款且唯一一款已获批上市的 IL-4R 单抗，于 2017 年首次获 FDA 批准用于治疗成人中重度特应性皮炎，并在上市以来持续拓 展治疗领域，结节性痒疹、嗜酸性粒细胞性食管炎、哮喘等适应症已在全球获批 上市；治疗成人中重度特应性皮炎已于 2020 年 6 月属临床急需境外新药名单品种 在我国获批，与现有治疗方式相比有明显临床优势。度普利尤单抗 2022 年全年实 现销售 82.93 亿欧元，同比增长 58%；2023H1 实现销售 48.78 亿欧元，同比增长 36.4%。得益于其创新的机制、常规产品难以达到的疗效、优异的安全性，度普利 尤单抗在获批后的 5 年时间内已成长为赛诺菲重磅产品，展现了在过敏性疾病领 域存在巨大未被满足的市场。

　　特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）为一种慢性炎症性皮肤病，其复杂的发病机 制涉及遗传、免疫、表皮屏障功能障碍、环境、皮肤菌群紊乱等多种因素。AD 患 者往往伴随剧烈瘙痒，严重影响患者生活质量；皮损可表现为轻度红斑乃至严重 苔藓样变、红皮病，严重时影响可累及全身多系统，损伤内脏。

　　特应性皮炎主要影响城市地区及高收入国家，随着收入提高我国 AD 发病率迅速 攀升。根据默沙东诊疗手册，高收入国家中高达 20%的儿童及 10%的成年人受其 影响。随着人均收入的提高与生活条件的改善，我国儿童 AD 发病率迅速攀升： 1998 年我国学龄期青少年（6-20 岁）AD 总患病率仅为 0.70%，2002 年 10 城市学 龄前儿童（1-7 岁）患病率为 2.78%，2012 年上海地区 3-6 岁儿童患病率达 8.3%。 2014 年，采用临床医生诊断标准，我国 12 个城市 1-7 岁儿童 AD 患病率达到 12.94%，1-12 月婴儿 AD 患病率达 30.48%。 参考中国特应性皮炎诊疗指南，目前对于 AD 有基础治疗、外用药物治疗、系统 治疗、紫外线疗法等多种治疗方案可供选择。外用糖皮质激素（TCS）为 AD 一 线疗法，可在短期内快速有效控制症状，但长期大面积使用 TCS 可能导致皮肤和 系统不良反应，中重度或易复发 AD 患者应采取“主动维持治疗”以减少外用糖 皮质激素用量。对于重度患者而言，建议住院治疗，并可采取如下措施：系统用 免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯），短期用糖皮质激素 （控制急性严重顽固性皮损），度普利尤单抗，光疗（UVA1/NB-UVB）。

　　抗组胺药物：无法有效控制瘙痒，难以提高生活质量。虽然其具有较好安全 性（尤其是第二代），而且可以长期使用，但根据欧洲特应性皮炎诊疗指南， 抗组胺药在减少瘙痒方面效果较弱或没有效果，与安慰剂相比未显示瘙痒有 显著改善。剧烈瘙痒往往伴随 AD 发生，应用抗组胺药物难以提高患者生活 质量。

　　免疫抑制剂：用药期间需严密监测相关毒性。免疫抑制剂能抑制免疫反应有 关细胞（T 细胞、B 细胞等）的增殖和功能，降低抗体免疫反应，使用免疫 抑制剂时需密切监测不良反应。环孢素是应用最广的免疫抑制剂，用药期间 需严密监测血压及肾毒性，且用药期间不建议同时进行光疗。此外，甲氨蝶 呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯也可能不同程度导致肝肾毒性、骨髓抑制、肿 瘤和感染等。

　　糖皮质激素：系统治疗原则上应不用或少用此类药物。虽然外用糖皮质激素 作为 AD 的一线疗法，但对于中重度或易复发 AD 患者的系统治疗，由于其 容易导致代谢紊乱，引发皮肤及系统不良反应，难以应用于长期治疗，原则 上应不用或少用此类药物。仅对于严重致命的皮肤病可使用甲泼尼龙短期大 剂量冲击治疗，且使用后需特别注意水电解质平衡及冲击之后的维持。

　　JAK 抑制剂：相关药物已被 FDA 给予黑框警告，且 EMA 对高风险人群使 用此类药物进行严格限制。小分子靶向疗法如 Janus 激酶（JAK）抑制剂可用 于治疗过敏性疾病，然而 JAK 抑制剂由于存在严重感染、死亡、恶性肿瘤、 主要心血管不良事件和血栓形成等严重不良反应，相关药物已被 FDA 给予黑框警告。EMA 也于 2022 年 11 月宣布启动对治疗多种慢性炎症性疾病的 JAK 抑制剂，包括乌帕替尼、托法替尼、巴瑞替尼等的安全性进行审查，并 对高风险人群的使用进行严格限制。

　　自生物制剂的上市，打开了治疗特应性皮炎的新局面。度普利尤单抗（Dupilumab） 是一种全人源单克隆抗体，可阻断白介素 4 和白介素 13 受体共同α链。在一项随 机、安慰剂对照、双盲研究中，证实其对 AD、瘙痒均具有显著效果，患者生活质 量得到整体改善，很大一部分患者 IGA 评分达到“清晰”或“几乎清晰”。与接受 安慰剂的患者相比，接受每种度普利尤单抗方案的患者湿疹面积和严重程度指数 从基线%。安全性良好，并未表现出全身副作用，结膜炎 是度普利尤单抗比安慰剂更常见的唯一不良事件。 度普利尤单抗为最先获批 IL-4R 单抗，CM310 紧随其后。目前度普利尤单抗仍为 全球领域唯一一款获批治疗特应性皮炎的 IL-4R 单抗，在靶向 IL-4R 中，CM310 开发进度靠前，治疗成年人中重度特应性皮炎Ⅲ期临床试验已完成揭盲及初步统 计分析，成功达到研究终点。此外，全球还有多款不同靶点的生物药及小分子处 于研发阶段。

　　与不同靶点的代表性药物进行对比，可以发现 IL-4R 靶点在治疗中重度 AD 上与 其他靶点相比具有独特优势： 在生物制剂领域，IL-4R 能在保障相似安全性下达到最佳疗效：IL-4R 靶点 度普利尤单抗及 CM310 治疗 16 周后 EASI-75 均能达到 60-70%的水平，然 而其余生物制剂 IL-13、IL-33、IL-31RA、OX40 靶点治疗 16 周后其 EASI-75 均不足 60%，这表明 IL-4R 靶点或许在治疗 AD 上更为有效。 小分子 JAK 抑制剂虽然疗效更优，但安全性是其最大阻碍：一项乌帕替尼 与度普利尤单抗的头对头试验显示，乌帕替尼的疗效小幅优于度普利尤单抗， 然而 JAK 抑制剂存在的血栓、严重感染、恶性肿瘤等安全性隐患始终制约其 发展：FDA 已给予其黑框警告，EMA 对高风险人群的使用进行了严格限制。 PDE4 抑制剂难以治疗重度 AD：克立硼罗、Difamilast 等为局部用药，用于 治疗轻度至中度 AD。对于中重度需要系统性治疗的患者而言，PDE4 抑制剂 具有一定的局限性。

　　CM310 治疗中重度 ADⅡb 期数据表现亮眼。根据 2023 年 7 月公布的 CM310 一 项治疗中重度特应性皮炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb 期试验，共入组 120 名符合条件的患者，并随机（1:1:1）接受每两周注射 300mg CM310、150mg CM310 或安慰剂，持续 16 周。第 16 周时，CM310 组中 EASI-75 高剂量组为 70%， 低剂量组为 65%，显著高于安慰剂组 20%。与安慰剂相比，CM310 组显著改善了 EASI 评分、每日峰值瘙痒数值、AD 影响的体表面积等。安全性方面，CM310 组 和安慰剂组的 TEAE 总体发生率相似，具备良好的耐受性。

　　CM310 管线 重组人源化单克隆抗体注射液治疗中重度特应性 皮炎Ⅲ期临床试验（CM310AD005）已完成揭盲及初步统计分析，成功达到其主 要研究终点。目前公司正持续推进并收集长期疗效及安全性数据，且无需就有关 数据收集招募更多额外患者，并积极与 CDE 沟通，以推动其上市申请，有望成为 全球第二款获批的治疗中重度 AD 的 IL-4R 单克隆抗体。

　　慢性鼻窦炎（CRS）定义为鼻窦黏膜的慢性炎症疾病，病程超过 12 周。CRS 在临 床上分为两种类型，分别为慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）、慢性鼻窦炎伴鼻 息肉（CRSwNP）。慢性鼻窦炎伴鼻息肉约占所有慢性鼻窦炎患者的 15-25%，其 特征为鼻道和鼻窦黏膜出现鼻息肉，可因鼻息肉引起双侧进行性鼻塞。典型特征 包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛及嗅觉减退或丧失。

　　CRS 高度异质性，与解剖结构、遗传及环境等多种因素有关。一项 2012 年在中国 的流行病学调查数据显示，中国人群 CRS 总体患病率为 8%，略低于欧洲（10.9%） 及美国（12-14%）。根据弗若斯特沙利文，中国慢性鼻窦炎患者于 2019 年达到 117.7 百万人，市场规模为 3.9 亿美元。预计 2030 年患者将增至 136.6 百万人，市场规 模将达 15.2 亿美元。

　　参考中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南（2018），常规治疗方案包括糖皮质激素、大 环内酯类药物、抗感染及抗过敏对症治疗、黏液促排剂、盐水鼻腔冲洗等。此外， 在 EPOS 2020 中对生物制剂靶向治疗 CRS 进行了推荐，包括奥马珠单抗（IgE）、 美泊利珠单抗（IL-5）、度普利尤单抗（IL-4R）。

　　传统药物治疗CRSwNP方法有限。目前国内鼻用糖皮质激素仍为 CRS治疗首选， 但 CRS 需长期用药以维持疗效，长期使用糖皮质激素的副作用为患者所担忧。大 环内酯类药物主要应用于常规药物治疗效果不佳、无嗜酸粒细胞增多、血清总 IgE 水平不高，且变应原检测阴性的 CRSsNP 患者，对 CRSwNP 的长期疗效劣于 CRSsNP。 生物制剂的出现为 CRSwNP 带来新的治疗方式，但中国存在较大缺口。目前美泊 利珠单抗、度普利尤单抗及奥马珠单抗已在国外获批用于治疗 CRSwNP，但在中 国尚未有生物制剂获批。对于复发难治性患者，若手术后复发将无药可治，患者 将陷入“手术-复发-手术”循环。重复鼻窦手术会降低成功率，并且更有可能造成 鼻粘膜永久性损伤/疤痕，再加之与复发性鼻窦炎相关的长期炎症，可能导致嗅觉 丧失。生物制剂的出现，不仅可以改善症状，还可以降低重度患者对手术的需求 并防止术后复发。

　　从目前已知疗效及安全性数据来看，生物制剂中 CM310 较具潜力。与安慰剂相 比，CM310 达到 NPS 及 NCS 的主要终点，相较于基线 显著降低了相关生物标志物，包括 TARC、IgE 及嗜酸性粒细胞等。安全 性方面，CM310 耐受性良好，所有严重不良事件（SAE）均发生在安慰剂组，试 验组未发生 SAE。

　　目前 CM310 的一项在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的随机、双 盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床研究正在进行中，主要终点为治疗 Week24 时 NPS、 NCS 较基线 月完成患者入组，预期最早 2024 年报产。

　　哮喘是由多种刺激因素引起部分或完全可逆性气道阻塞的弥散性气道炎症性疾病。 临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道 高反应性和可变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑。 严重时会出现典型的意识改变、紫绀、收缩压下降15mmHg、氧饱和度90%及 PaCO245mmHg 等，可危及生命。 哮喘控制率低，治疗仍有较大缺口。尽管每年有大量患者死于哮喘，但其中大多 数可通过治疗防止。此外，随着时间推移，一些哮喘患者的气道会发生永久性的 结构改变，并发展到无法完全逆转的气流阻塞。早期应用药物可能会对患者获益。 然而，2017 年针对我国 30 个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查显示， 我国城区哮喘控制率仅为 28.5%，基层医院或将更低，哮喘规范化诊治亟待加强。

　　哮喘患病率近年来持续上升。根据 2015 年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study）结果显示，全球哮喘患病率较 1990 年增加了 12.6%，亚洲成人哮 喘患病率为 0.7-11.9%，且近年来呈持续攀升。根据弗若斯特沙利文，中国哮喘患 者 2019 年为 63.6 百万人，并在 2030 年预期将升至 78.1 百万人，同时，我国哮喘 药物的市场规模也在快速上升，预期 2019 年至 2030 年的复合增长率将达 10.3% 增至 97 亿美元。

　　哮喘难以根治，治疗目标在于控制症状的同时降低用药风险。目标包括维持正常 的活动水平，同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。参考支气管哮喘防治指南，目前主流方法为吸入性糖皮质激素与 其他药物联用，从而达到疾病控制的目的。

　　传统治疗方案在治疗中重度哮喘中疗效欠佳且具有一定限制，中重度哮喘治疗存 在未获满足的临床需求。 糖皮质激素：或为需长期大剂量用药的中重度患者带来风险。慢性持续期哮 喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。由于哮喘难以根治，对 于需要大剂量长期用药的中重度哮喘患者而言，或将增加全身不良反应的风 险。 β₂受体激动剂：不宜长期应用。可分为短效（SABA）及长效（LABA）。SABA 应按需使用，不宜长期、单一、过量应用；长期单独使用 LABA 有增加哮喘 死亡的风险，不推荐长期单独使用 LABA 治疗。 白三烯受体拮抗剂：FDA 已给予黑框警告，可能导致严重精神相关不良反应。 白三烯受体拮抗剂是 ICS 之外可单独应用的长期控制性药物之一。然而，2020 年 3 月 FDA 对其发布黑框警告，应用相关药物可能导致严重的精神相关不 良反应。 抗组胺药物：对哮喘疗效欠佳，不建议长期使用。在哮喘治疗中作用较弱， 主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者，不建议长期使用抗组胺药物。

　　生物制剂创新机制前途广阔。传统药物多作用于 2 型炎症机制终末端，抑制已活 化的炎症细胞分泌炎症因子或改善气道炎症所导致的平滑肌增生、痉挛和气道反 应性增高。而生物制剂可精准作用于 2 型炎症通路，阻断免疫应答的关键环节。 目前已有靶向 IgE、IL-5、IL-5R、IL-4R、TSLP 靶点生物制剂获得推荐。

　　目前全球范围内共 6 款生物制剂获批用于治疗哮喘，而中国目前仅 1 款奥马珠单 抗获批。从药物临床及推荐意见来看，奥马珠单抗、度普利尤单抗、特泽鲁单抗 三款生物制剂在治疗除嗜酸粒细胞性哮喘外的其他哮喘也可以取得较好的效果， 可能表明 IgE、IL-4R、TSLP 靶点治疗哮喘类型或将更广。

　　联袂石药集团，关键Ⅱ/Ⅲ期临床有序开展。公司于 2021 年 3 月向石药集团授予 独家许可，石药集团以 7000 万元首付款、1 亿元开发里程碑、2 亿元销售里程碑 付款获得在中国大陆开发和商业化 CM310 呼吸疾病适应症（如哮喘及 COPD）的 权利。此外，石药集团还需按 CM310 净销售额的高单位数至低双位数向公司支付 分级特许权使用费。目前一项旨在评价 CM310 治疗中重度哮喘有效性及安全性 的随机、双盲、安慰剂对照的关键Ⅱ/Ⅲ期临床研究目标入组 600 人，正有序开展 患者入组工作。

　　过敏性鼻炎（AR）为特应性个体暴露于过敏原后主要由 IgE 介导的鼻黏膜非感染 性慢性炎症性疾病，临床症状包括阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒、鼻塞等，约影响世界范围内 10-40%的人口。根据流行病学调查，2004-2005 年我国 AR 自报患 病率平均为 11.1%，2011 年已升至 17.6%，患病率呈明显上升趋势。

　　AR 极易与其他过敏性疾病伴随并发。AR 与哮喘、鼻息肉、鼻窦炎、中耳炎等多 种疾病的发病有关，新博2娱乐注册与哮喘的相关性尤其值得关注。AR 是哮喘发病的独立危险因 素，38%的 AR 患者同时伴随或以后发展成为支气管哮喘，而支气管哮喘中 78% 的患者同时合并鼻炎症状。远期追踪随访报道显示，约 70%AR 儿童可能会发展 成为哮喘。 参考中国变应性鼻炎诊断和治疗指南，将常用药物分为一线及二线用药。与哮喘 治疗方案类似，药物包括糖皮质激素、第二代抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等。

　　物制剂有望达到常规疗法难以企及的效果。常规疗法之局限性此前已详细叙述， 考虑到过敏性鼻炎与其他过敏性疾病如哮喘、慢性鼻窦炎、特应性皮炎间的强相 关性，对严重 AR 或合并有其他过敏性疾病的患者而言，此类常规疗法均难以达到治疗目标。对此类患者进行生物制剂治疗有望达到“多管齐下，一药多治”的 效果。 目前生物制剂治疗过敏性鼻炎开发不多，中国仅有 3 款处于临床阶段。2022 年 7 月 CM310 就治疗过敏性鼻炎的 IND 获国家药监局批准，Ⅱ、Ⅲ期临床试验正开 展中。

　　CM326 是公司自主研发的中国首个获临床试验批准的靶向胸腺基质淋巴细胞生 成素（TSLP）的单克隆抗体，覆盖特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、新博2注册哮喘、COPD 多项适应症，且有望与 CM310 形成协同效应，从而达到联用以实现优势互补。 TSLP 为过敏性疾病关键介质。1994 年，LEVIN 等首次在胸腺基质细胞的培养上 清中发现了一种可以促进 B 细胞生长的物质，将其命名为胸腺基质淋巴细胞生成 素（TSLP）。TSLP 通过与 TSLP 受体（TSLPR）结合并募集 IL-7Rα链从而形成 复合物，通过使 JAK1、JAK2 磷酸化，激活信号转导及转录激活因子 STAT1、 STAT3 和 STAT5 以实现促炎信号转导，促进树突细胞成熟分化及 CD4 Th2 细胞 生成，并分泌 IL-4、IL-5、IL-13。在特应性皮炎、哮喘等多种过敏性疾病中均发 现 TSLP 表达水平与疾病严重程度密切相关。

　　靶点位于通路上游，有助于源头阻止炎症。CM326 作为精准靶向 TSLP 的单克隆 抗体，可抑制 TSLP-TSLPR 相互作用，从关键上游细胞因子入手阻止促炎信号通 路激活，进而达到控制过敏性疾病的效果。

　　特泽鲁单抗已显示出靶向 TSLP 药物其疗效不受嗜酸性粒细胞限制。特泽鲁单抗 是全球范围内唯一获批上市的 TSLP 靶点药物，于 2021 年 12 月美国 FDA 批准， 用于 12 岁及以上患有严重哮喘的成人和儿童患者的附加维持治疗。无论关键生物 标志物如何（包括血液嗜酸性粒细胞计数、过敏状态、呼出一氧化氮分数等），均 能观察到持续显著减少哮喘急性发作。目前特泽鲁单抗在中国已进入Ⅲ期临床， 紧随其后进入Ⅱ期临床阶段的有 CM326、BSI045B 及 SHR-1905。

　　Ⅰ期结果显示 CM326 具备良好安全性。试验组与对照组 TEAE 相当且严重程度 均为 1 级，未报告 SAE、SUSAR 及死亡事件，无受试者因药物相关的 TEAE 退 出研究。

　　CM326 在参与过敏性疾病领域的竞争中，存在以下核心竞争优势： 疗效不受生物标志物限制：目前大多数生物药物的疗效与嗜酸性粒细胞含量 升高相关，而特泽鲁单抗已显示出 TSLP 靶点药物在无论何种标志物下均有 良好疗效。除在嗜酸性表型领域外，CM326 或将为在严重哮喘中占比约 40% 的非嗜酸性表型患者提供更多用药选择，解决其未满足临床需求。 功效优于特泽鲁单抗类似物：临床前研究发现，CM326 与 TSLP 结合展现出 与特泽鲁单抗类似物相似的亲和性，在抑制 TSLP 诱导的细胞增殖功效较特 泽鲁单抗类似物高出 5 倍；阻断 TSLP 诱导的 JAK/STAT 信号及 Th2 细胞因 子释放方面，较特泽鲁单抗类似物高出约 20 倍及 5 倍。

　　安全性良好：Ⅰ期及临床前数据均展现了 CM326 良好的安全性，试验组与 对照组 TEAE 相当。在组织交叉反应性研究中，在人类及猴组织中未观察到 CM326 有明显脱靶结合作用，表明其结合特异性高。

　　有望与 CM310 协同联用：Kazuki 等发现 TSLP 和 IL-4 可能与 T 细胞相互作 用，形成正反馈环机制，从而导致持续的 Th2 反应。CM310 与 CM326 联用 有望形成协同及互补机制，达到“1+1＞2”的效果。

　　石药集团为商业化赋能：石药集团拥有在中国大陆开发及商业化其用于治疗 中重度哮喘及 COPD 等呼吸道疾病的独家许可，公司可获得 1 亿元首付款、 最高 1 亿元开发里程碑付款及潜在销售里程碑付款和销售提成。 公司于 2023 年上半年持续推进 CM326 用于评价治疗中重度 AD 的有效性、安全 性的一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究并已于 2023 年 6 月完成入组。此 外，对 CRSwNP 的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰb/Ⅱa 期临床试验 在 2022 年年中启动，并已于 2023 年 2 月完成入组。

　　CMG901 为靶向 Claudin18.2 的抗体偶联药物（ADC），由人源化单克隆抗体 （CM311）、蛋白酶可裂解连接子及毒性载荷（MMAE）组成，用于治疗对标准治 疗无反应或进展的实体瘤，特别是用于治疗胃癌及胰腺癌。 Claudin是一种由多基因家族CLDN编码的四次跨膜蛋白，最早于1998年被发现， 是构成紧密连接（Tight Junction）的关键蛋白首页_【欧迪娱乐】_注册登录平台_首页-。Claudin 的异常表达可能导致紧密 连接的结构和功能发生改变，从而使细胞极性丢失，并允许营养物质及其它对肿 瘤细胞存活和生长的必需因子扩散，在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中 起到重要作用。

　　Claudin18.2 作为一种新兴治疗方向，有望成长为极具潜力的泛癌靶点： Claudin18.2 表达具有高度特异性。其在正常组织中仅严格限于胃黏膜分化上 皮细胞中低水平表达，但在多种肿瘤细胞中频繁激活，并且不仅限于原发病 灶，在转移灶中也有表达。 胃癌靶向治疗中 HER2 为主流，但 Claudin18.2 表达率远超前者。晚期胃癌 整体预后不佳，参考 CSCO 诊疗指南，目前传统化疗药物治疗晚期胃癌进入 瓶颈期，且靶向药物选择有限。10-22%的胃癌存在 HER2 基因扩增及其蛋白 产物过表达；相较之下，77%的原发性胃腺癌中检测到 Claudin18.2 表达，其 中 56%存在显著表达。另一项研究显示，95.2%的晚期胃印戒细胞癌中观察 到 Claudin18.2 表达，其中 64.8%存在中等或高表达。

　　Claudin18.2 是一种泛癌靶点，对其靶向有望实现广谱治疗。除胃癌外， Claudin18.2 突变还广泛分布于胰腺癌、食管癌、卵巢癌等多种实体瘤中，且 在转移灶中也存在表达，有望达到更好治疗效果。CMG901 不仅在胃癌/胃食 管交界处癌领域潜力巨大，在多种实体瘤领域同样大有可为。

　　Claudin18.2 竞争格局较为激烈，大部分处于早期临床阶段。Claudin18.2 在研靶 向药覆盖了 ADC、单抗、双抗、CAR-T 等多种领域，其中研发进度最快的是安斯 泰来的 Zolbetuximab。基于其Ⅲ期 SPOTLIGHT 和 GLOW 临床试验结果，充分证 明了 Claudin18.2 靶点的成药性，并分别先后向日本厚生省及中国国家药监局报 产，用于一线 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃 或胃食管交界处腺癌患者。

　　ADC 药物设计需兼顾血液稳定性、靶点与正常细胞的特异性、Linker 胞内裂解 及毒性载荷选择。前两者关系 payload 是否能够安全运输至肿瘤细胞，不会在血 液中脱落，决定了 ADC 药物的安全性；后者则决定了 ADC 药物的有效性。 CMG901 治疗晚期实体瘤数据表现优异，印证其设计的合理性。Ⅰa 期剂量递增 临床研究最新数据已在 2023 ASCO GI 上以壁报形式发布，共入组 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管结合部腺癌，14 例患有胰腺癌）。安全性良好，11.1%患者发生 药物 3 级相关不良事件，没有发生 4 级及以上药物相关不良事件。疗效方面，8 例接受 CMG901 治疗的 Claudin 18.2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓 解率为 75%，疾病控制率为 100%。加之 Claudin18.2 表达的高度特异性，使得 CMG901 成为极具潜力的 ADC 产品。

　　授权阿斯利康，临床价值获国际认可。CMG901 获 FDA 孤儿药资格认定及快速通 道资格，CDE 授予其突破性治疗药物认定。Ⅰa 期剂量递增阶段试验已在 2023 年 1 月与 2023 ASCO GI 披露，展示了良好的安全性及疗效。凭借其优异数据，KYM （拥有 70%权益的非全资附属公司）就 CMG901 的研究、开发、注册、生产及商 业化与阿斯利康签订全球独家许可协议，现已取得 6300 万美元首付款，并有望获 得最高达 11.25 亿美元里程碑付款，以及销售净额的分级特许权使用费。目前 CMG901 治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究正持续推进。

　　由于公司未盈利，我们采用风险调整 DCF 模型给公司管线进行估值。假设 WACC 为 9.99%、永续增长率为 4.0%，仅考虑已经进入临床后期的核心适应症。

　　CM310：我们预计成人特应性皮炎最早 2023 年年底报产，2024 年获批，随着适 应症扩展，2032E 终端销售额预计或达 61.9 亿元。

　　其中关键假设包括： a. 获批时间假设：假设 CM310 用于成人特应性皮炎的适应性于 2024 年获批， 儿童青少年特应性皮炎于 2025 年获批，鼻窦炎伴鼻息肉于 2025 年获批，中 重度哮喘于 2027 年获批。 b. 市场份额假设：目前 CM310 的进展于国内处在同靶点领先梯队，且临床数据 亮眼。因此假设 CM310 用于治疗特应性皮炎的市场份额峰值达 45%；CM310 用于治疗鼻窦炎伴鼻息肉的市场份额峰值达 100%；CM310 用于哮喘的市场 份额峰值达 38%。 c. 价格假设：参考度普利尤最新医保价，2,780.8 元/支（Q2W 300mg），假设首 发价格比度普利尤最新医保价高 40%。假设 CM310 于 2025 年和 2027 年参加 医保谈判，降幅分别为 50%、10%。d. 风险因素假设：假设 CM310 用于治疗成年人特应性皮炎的成功率为 90%； CM310 用于治疗儿童青少年特应性皮炎的成功率为 60%；CM310 用于治疗鼻 窦炎伴鼻息肉的成功率为 80%；CM310 用于治疗中重度哮喘的成功率为 80%。 e. 授权收入假设：由于临床推进的不确定性，我们假设公司于 2024 年、2025 年 分别确认里程碑收入 1 亿元、0.5 亿元。

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